Nhân vật

Có 4 nhân vật có thể điều khiển được trong trò chơi, người chơi có thể tùy chọn nhân vật hoặc để máy chọn ngẫu nhiên. Đây là những người không (chưa) bị nhiễm bệnh do có khả năng miễn dịch tự nhiên. Các nhân vật có sự đa dạng về ngoại hình, giới tính, độ tuổi, tính cách, xuất thân, màu da, nghề nghiệp và kĩ năng. Ngoài ra còn có các nhân vật phụ không điều khiển được là những người lái trực thăng, tàu,...đến giải cứu người chơi, hay các nhân vật trong phần 2.

William "Bill" Overbeck

Độ tuổi 60, Bill là người lớn tuổi nhất trong các Survivors. Ông đội một cái mũ quân đội màu xanh lá cây, mặc áo khoác xanh, áo thun trắng, giày đi rừng và lúc nào cũng có một điếu thuốc trên môi. Bill là cựu quân nhân Mỹ và đã từng có thời gian tham chiến tại Việt Nam, do đó vũ khí thường cầm là một khẩu súng trường M16A2 của quân đội Mỹ. Ông được coi như một lãnh đạo không chính thức của cả đội, và thường hay mâu thuẫn với Francis (nhưng không có ác ý). Bill hy sinh để cứu những người sống sót khác trong sự kiện "The Sacrifice", và xác của ông cùng khẩu súng có thể được tìm thấy cạnh máy phát điện ở chương cuối của màn chơi "The Passing" trong Left 4 Dead 2.

Zoey

Zoey đang học năm đầu tại trường Aldrich ở Philadelphia khi dịch bệnh bùng phát, cho thấy cô khoảng 18 tuổi hoặc hơn một chút tùy thuộc vào độ tuổi nhập học. Trang phục của cô là áo khoác màu đỏ sáng, quần jean và giày thể thao. Cha mẹ của Zoey bị nhiễm bệnh và bị giết trong đại dịch. Zoey là người vui vẻ và dễ xúc động, nhưng sau cái chết của Bill, cô trở nên nghiêm túc và chín chắn hơn. Vũ khí sở trường của cô là súng săn.

Francis

Francis là một tay đua xe trái phép cau có với các hình xăm ở cổ và cánh tay. Anh là thành viên của "Legion Hell", lấy cảm hứng từ câu lạc bộ mô tô "Hell Angel" ngoài đời thực. Francis mặc áo khoác da, áo 3 lỗ trắng, quần jean đen, găng tay da và giày đen. Valve tiết lộ rằng anh cao khoảng 195 cm. Francis có một tính cách tự làm trung tâm và hay bực bội với sự lãnh đạo của Bill. Trong giai đoạn phát triển, Francis là người yêu của Zoey nhưng cuối cùng điều đó bị loại bỏ. Vũ khí thường dùng là Shotgun.

Louis

Mô hình thiết kế ban đầu của Louis là trợ lý giám đốc tại một chuỗi cửa hàng thiết bị điện tử địa phương, tuy nhiên sau đó được thay đổi thành một kỹ sư IT 30 tuổi. Anh mặc một bộ đồ điển hình của dân văn phòng, với áo sơ mi trắng, quần tây đen và cà vạt đỏ. Louis có tính cách thân thiện, lạc quan và có mối quan hệ khá tốt với những người sống sót khác. Anh bị thương ở chân trong sự kiện The Sacrifice do bất cẩn hụt bước vào một chiếc thuyền đầy Infected. Vũ khí sở trường là súng tiểu liên hoặc súng ngắn đôi.

Cốt truyện

Bối cảnh trò chơi diễn ra ở bang Pennsylvania (Mỹ), tại đây đang bùng phát một loại bệnh nguy hiểm gọi là "Dịch cúm xanh"; nó hủy hoại sức khỏe người bệnh, gây đột biến các tế bào cơ thể, và làm mất chức năng não. Hai tuần sau ca nhiễm bệnh đầu tiên, 4 người sống sót bao gồm - William "Bill" Overbeck, Zoey, Louis, Francis tìm đường đến thành phố Fairfield, tại đây họ nhận ra thành phố cũng đang đầy rẫy xác sống, thậm chí còn đang đột biến lên những dạng mới nguy hiểm hơn. Một chiếc trực thăng cứu hộ bay qua, yêu cầu mọi người tập trung tại bệnh viện Mercy để sơ tán. Sau khi băng qua dãy phố, chui qua đường tàu điện ngầm và cống ngầm bên dưới thành phố, 4 người tìm đến được bệnh viện Mercy và leo lên chiếc trực thăng đậu trên nóc tòa nhà. Tuy vậy họ phát hiện ra viên phi công cũng bị nhiễm bệnh, Zoey buộc phải bắn hạ anh ta. Chiếc máy bay rơi xuống một khu công nghiệp bên ngoài thành phố, nhưng không ai bị thương. Tìm thấy một chiếc xe tải bọc thép, cả nhóm sử dụng nó để đi đến thị trấn Riverside. Tuy nhiên đường đi bị chặn, họ buộc lòng phải đi bộ. Sau cuộc chạm trán với một kẻ điên loạn trong nhà thờ địa phương, họ phát hiện ra rằng thị trấn đã tràn ngập Infected, và quyết định rời khỏi bằng cách đi đến một nhà thuyền gần đó để xin cứu hộ. Liên lạc được với một chiếc tàu đánh cá nhỏ, họ tìm đến thành phố Newburg ở phía bên kia sông, có điều thành phố này cũng đang chìm trong biển lửa. Khi băng qua một nhà kính lớn, 4 người nhìn thấy một chiếc C-130 Hercules của quân đội bay ngang qua, họ liền bám theo đến Sân bay Quốc tế Metro. Khi đến nơi, cả nhóm thấy rằng trong một nỗ lực để ngăn chặn dịch bệnh, quân đội đã ném bom sân bay; tuy nhiên, đường băng vẫn còn nguyên vẹn, cho phép những người sống sót tiếp nhiên liệu và chạy trốn với một chiếc C-130 đang đợi sẵn.

Mặc dù rất nỗ lực, nhưng chiếc máy bay cuối cùng cũng cạn nhiên liệu, nhóm buộc phải đáp xuống ngoại vi rừng Quốc gia Allegheny. Sau khi băng qua một tuyến đường sắt, 4 người tìm thấy một tiền đồn quân sự bị bỏ hoang. Họ liên lạc với quân đội qua đài phát thanh, và cố gắng chống chọi với từng đợt Infected cho đến khi một chiếc APC đến giải cứu và đưa cả nhóm đến vùng an toàn Đông Bắc Echo, là nơi duy nhất chưa bị nhiễm bệnh. Tại đây, họ bị quân đội tạm giam với lí do có nguy cơ gây bệnh, cho đến khi khu căn cứ bị Infected tấn công. 4 người chạy thoát và đi bằng xe lửa xuống phía nam, hướng đến quần đảo Floridas Keys, là nơi mà Bill tin rằng có thể an toàn lâu dài trước dịch bệnh. Tại thị trấn Rayford, họ tìm thấy một chiếc thuyền, có điều phải nâng một chiếc cầu chạy bằng máy phát điện lên mới có thể đưa thuyền vào vùng nước mở. Tuy nhiên, máy phát điện lại bị hỏng giữa chừng. Bill quyết định hy sinh bản thân để khởi động lại máy, giúp những người khác chạy thoát khỏi một đàn Infected lớn đang tràn tới. Sau khi chờ đợi đàn Infected giải tán, 3 người gặp thêm 4 người sống sót khác là Coach, Rochelle, Ellis và Nick (là những nhân vật chính trong phần 2). Họ di chuyển chiếc thuyền sang phía bên kia của cây cầu và giúp 4 người kia hạ cầu để họ có thể đi qua. Sau đó Louis, Zoey và Francis quay trở lại thuyền và dong buồm đến đảo Keys.